近年來，隨著大量免疫相關(guān)治療藥物研發(fā)申報涌現(xiàn)，藥物對免疫系統(tǒng)的安全性影響已成為一個備受矚目的話題。免疫系統(tǒng)由免疫器官/組織、免疫細(xì)胞以及免疫活性物質(zhì)組成，包括固有免疫（非特異性免疫）和適應(yīng)性免疫（特異性免疫）。藥物可能影響固有免疫和適應(yīng)性免疫的一個或多個方面，從而影響免疫系統(tǒng)的平衡，如誘導(dǎo)免疫抑制或免疫增強(qiáng)。免疫系統(tǒng)平衡的失調(diào)可引起全身或局部的異常免疫反應(yīng)，影響機(jī)體的免疫應(yīng)答。因此，評估藥物對免疫系統(tǒng)的不良影響是藥物安全性評價的重要組成部分。

生殖毒性研究是藥物非臨床安全性評價的重要內(nèi)容，在限定臨床研究受試者范圍、降低臨床研究受試者和藥品上市后使用人群的用藥風(fēng)險方向發(fā)揮了重要作用。在藥物開發(fā)的過程中，生殖毒性研究的目的是通過動物試驗(yàn)反映受試物對哺乳動物生殖功能和發(fā)育過程的影響，預(yù)測其可能產(chǎn)生的對生殖細(xì)胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等親代生殖機(jī)能的不良影響，以及對子代胚胎-胎兒發(fā)育、出生后發(fā)育的不良影響。

一、免疫毒性

藥物免疫毒性是指非期望的免疫抑制或增強(qiáng)，包括免疫調(diào)節(jié)藥物放大的藥理作用所導(dǎo)致的不良反應(yīng)。藥物免疫毒性非臨床研究應(yīng)充分表征藥物對免疫系統(tǒng)的影響，為藥物的風(fēng)險與獲益評估提供支持。

2022 年 CDE 發(fā)布《藥物免疫毒性非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，其中關(guān)于免疫毒性非臨床評價的關(guān)注點(diǎn)包括：

01

免疫抑制

具有潛在誘導(dǎo)免疫抑制的藥物一般通過直接抑制或殺傷免疫細(xì)胞阻斷免疫信號通，或者通過抑制/激活免疫相關(guān)調(diào)節(jié)因子等間接作用抑制免疫系統(tǒng)活性。當(dāng)藥物的潛在免疫抑制作用在已有常規(guī)一般毒性研究中不能明確免疫系統(tǒng)受影響的特定部分/功能時，應(yīng)考慮開展附加的免疫毒性研究，評估對整體免疫應(yīng)答功能的影響，如進(jìn)行 T 淋巴細(xì)胞依賴性抗體反應(yīng)（TDAR）檢測；評估對關(guān)鍵的免疫細(xì)胞（如 NK 細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞等）的數(shù)量、比例和/或功能的影響。

02

免疫增強(qiáng)

具有增強(qiáng)免疫系統(tǒng)活性的藥物一般通過直接刺激免疫相關(guān)信號通路或通過抑制/激活免疫相關(guān)調(diào)節(jié)因子等間接作用激發(fā)免疫系統(tǒng)活性，可能引起免疫毒性。對于此類藥物，應(yīng)在常規(guī)一般毒性試驗(yàn)中，伴隨評估免疫器官與相關(guān)組織、免疫細(xì)胞數(shù)量和/或功能、免疫活性物質(zhì)水平等的改變。

03

超敏反應(yīng)

除了靶向或藥理作用相關(guān)的免疫激發(fā)/免疫增強(qiáng)外，非靶向的免疫刺激可能會激發(fā)超敏反應(yīng)，如由 IgE 介導(dǎo)的 I 型超敏反應(yīng)、由 IgG/IgM 介導(dǎo)的 II、III 型超敏反應(yīng)、T 細(xì)胞介導(dǎo)的 IV 型超敏反應(yīng)等，可通過多種方法評估此種免疫刺激作用。

04

免疫系統(tǒng)發(fā)育毒性

當(dāng)藥物具有潛在免疫毒性風(fēng)險，可能對正在發(fā)育中的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響，且現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以為目標(biāo)人群的風(fēng)險與獲益評估提供支持時，應(yīng)提供附加的數(shù)據(jù)以評估這種風(fēng)險。

可考慮開展以下免疫毒性試驗(yàn)：TDAR、免疫表型分析、NK 細(xì)胞活性、巨噬細(xì)胞/中性粒細(xì)胞功能、T 淋巴細(xì)胞增殖等。

其中關(guān)于免疫毒性中免疫細(xì)胞功能和免疫活性物質(zhì)的檢測，建議考慮選擇體內(nèi)、體外多種水平進(jìn)行免疫活性物質(zhì)檢測以輔助評估藥物的免疫毒性，如 IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-r、TNF-a 等細(xì)胞因子；考慮評估血清中的 C3/C3a、C4/C4a、C5a 等補(bǔ)體水平，免疫球蛋白 IgG、IgM、IgA 水平以及其他免疫活性物質(zhì)，如趨化因子。

01

細(xì)胞因子及趨化因子檢測

對于具有潛在風(fēng)險的藥物，在 IND 申報前，CDE 在 2020 年發(fā)布的《藥物免疫原性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中指出，除了需要在常規(guī)的動物體內(nèi)毒性試驗(yàn)中進(jìn)行細(xì)胞因子相關(guān)檢測外，應(yīng)進(jìn)行體外細(xì)胞因子釋放試驗(yàn)。

1

Luminex 多因子檢測

產(chǎn)品 1：Human XL Cytokine Luminex® Performance Assay 46-plex Fixed Panel

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指標(biāo)詳情：

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貨號：LKTM012B

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2

ELISA 試劑盒

Bio-Techne 有超過 30 年免疫試劑研發(fā)的經(jīng)驗(yàn)和平臺，提供好行業(yè)水平的 ELISA 試劑盒 Quantikine 系列，樹立行業(yè)的金標(biāo)準(zhǔn)。為足生物領(lǐng)域科學(xué)家的不同研發(fā)需求，Bio-Techne 還提供一款高性價的 Valukine ELISA 試劑盒可供選擇。部分試劑盒指標(biāo)舉例如下：

02

補(bǔ)體

補(bǔ)體是廣泛分布于血漿中具有酶活性的一組不耐熱的球蛋白，約占球蛋白的 10%，具有溶解靶細(xì)胞、促進(jìn)吞噬、參與炎癥反應(yīng)等功能，同時補(bǔ)體還在免疫調(diào)節(jié)、清除免疫復(fù)合物、穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境、參與反應(yīng)及自身免疫性疾病起關(guān)鍵性作用?？傃a(bǔ)體活性和單個補(bǔ)體成分含量的變化，對某些疾病的診斷和療效觀察具有重要意義。

補(bǔ)體檢測的意義

● 評估藥物的藥理藥效以及毒副作用

● 評估靶向補(bǔ)體的藥物（補(bǔ)體抑制劑）藥效

● 評估藥物輔料或者遞送系統(tǒng)（如：LNP）在體內(nèi)可能引起的 「 補(bǔ)體激活相關(guān)假性過敏 」(CARPA)

產(chǎn)品推薦

03

免疫球蛋白

免疫球蛋白 Ig，主要是人體免疫細(xì)胞遭受外部病原體或者相關(guān)物質(zhì)刺激后產(chǎn)生的免疫分子，屬于機(jī)體免疫功能中非常關(guān)鍵的指標(biāo)之一，通過免疫球蛋白檢測可評估藥物作用后機(jī)體的免疫狀態(tài)。

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